بر اساس مطالعه جدید MIT، دادن دارو در ساعات مختلف روز می تواند به طور قابل توجهی بر متابولیسم آنها در کبد تأثیر بگذارد.

محققان با استفاده از کبدهای کوچک و مهندسی شده مشتق از سلول های اهداکنندگان انسانی دریافتند که بسیاری از ژن های دخیل در متابولیسم دارو تحت کنترل شبانه روزی هستند. این تغییرات شبانه روزی بر میزان دارو در دسترس و اینکه بدن چقدر می تواند آن را تجزیه کند تأثیر می گذارد. برای مثال، آن‌ها دریافتند که آنزیم‌هایی که تایلنول و سایر داروها را تجزیه می‌کنند، در زمان‌های خاصی از روز فراوان‌تر هستند.

در مجموع، محققان بیش از 300 ژن کبد را شناسایی کرده اند که از یک ساعت شبانه روزی پیروی می کنند، از جمله بسیاری از آنها که در متابولیسم دارو و همچنین عملکردهای دیگری مانند التهاب نقش دارند. تجزیه و تحلیل این ریتم ها می تواند به محققان کمک کند تا رژیم های دوز بهتری برای داروهای موجود ایجاد کنند.

سانگیتا باتیا، پروفسور جان و دوروتی ویلسون در علوم و فناوری بهداشت و مهندسی برق و مهندسی برق می‌گوید: «یکی از اولین کاربردهای این روش می‌تواند تنظیم دقیق رژیم‌های دارویی داروهای قبلاً تأیید شده برای به حداکثر رساندن اثربخشی و به حداقل رساندن سمیت آنها باشد. علوم کامپیوتر در MIT و عضو موسسه Koch برای تحقیقات سرطان یکپارچه در MIT و موسسه مهندسی پزشکی و علوم (IMES).

این مطالعه همچنین نشان داد که کبد در زمان‌های خاصی از چرخه شبانه‌روزی که پروتئین‌های التهابی کمتری تولید می‌شود، مستعد ابتلا به عفونت‌هایی مانند مالاریا است.

باتیا نویسنده اصلی کتاب جدید است مطالعه ای که امروز در پیشرفت علمی. نویسنده اصلی مقاله ساندرا مارچ، محقق IMES است.

چرخه های متابولیک

تخمین زده می شود که حدود 50 درصد از ژن های انسان یک چرخه شبانه روزی را دنبال می کنند و بسیاری از این ژن ها در کبد فعال هستند. با این حال، مطالعه چگونگی تأثیر چرخه های شبانه روزی بر عملکرد کبد دشوار است زیرا بسیاری از این ژن ها در موش و انسان یکسان نیستند، بنابراین نمی توان از مدل های موش برای مطالعه آنها استفاده کرد.

آزمایشگاه Bhatia قبلاً راهی برای رشد کبدهای مینیاتوری با استفاده از سلول های کبدی به نام هپاتوسیت از اهداکنندگان انسانی ایجاد کرده بود. در این مطالعه، او و همکارانش بر آن شدند تا بررسی کنند که آیا این کبدهای مهندسی شده ساعت شبانه روزی خود را دارند یا خیر.

آنها با همکاری گروه چارلز رایس در دانشگاه راکفلر، شرایط فرهنگی را شناسایی کردند که بیان شبانه روزی یک ژن ساعت به نام Bmal1 را پشتیبانی می کند. این ژن که بیان چرخه ای طیف وسیعی از ژن ها را تنظیم می کند، به سلول های کبد اجازه می دهد تا نوسانات شبانه روزی همزمان ایجاد کنند. سپس محققان بیان ژن را در این سلول ها هر سه ساعت به مدت 48 ساعت اندازه گیری کردند و به آنها اجازه داد تا بیش از 300 ژن را که در امواج بیان می شدند شناسایی کنند.

بیشتر این ژن‌ها در دو گروه قرار گرفتند – حدود 70 درصد از ژن‌ها با هم به اوج خود رسیدند، در حالی که 30 درصد باقی‌مانده در پایین‌ترین نقطه خود بودند که بقیه به اوج رسیدند. اینها شامل ژنهایی است که در عملکردهای مختلفی از جمله متابولیسم دارو، متابولیسم گلوکز و لیپید و چندین فرآیند ایمنی نقش دارند.

هنگامی که کبد مهندسی شده این چرخه های شبانه روزی را ایجاد کرد، محققان می توانند از آنها برای مطالعه چگونگی تأثیر چرخه های شبانه روزی بر عملکرد کبد استفاده کنند. ابتدا، آنها با بررسی دو داروی مختلف، استامینوفن (تیلنول) و آتورواستاتین، دارویی که برای درمان کلسترول بالا استفاده می شود، بررسی کردند که چگونه زمان روز بر متابولیسم دارو تأثیر می گذارد.

هنگامی که تایلنول در کبد تجزیه می شود، بخش کوچکی از دارو به یک محصول جانبی سمی به نام NAPQI تبدیل می شود. محققان دریافتند که مقدار NAPQI تولید شده بسته به زمانی از روز که دارو تجویز می شود، می تواند تا 50 درصد متفاوت باشد. آنها همچنین دریافتند که آتورواستاتین در ساعات خاصی از روز سمیت بیشتری ایجاد می کند.

هر دو دارو تا حدی توسط آنزیمی به نام CYP3A4 متابولیزه می شوند که چرخه شبانه روزی دارد. CYP3A4 در پردازش حدود 50 درصد از کل داروها نقش دارد، بنابراین محققان اکنون قصد دارند تعداد بیشتری از این داروها را با استفاده از مدل های کبدی خود آزمایش کنند.

مارس می گوید: «در این مجموعه از داروها، تعیین زمان مصرف دارو برای دستیابی به بالاترین اثربخشی دارو و به حداقل رساندن عوارض جانبی مفید خواهد بود.

محققان MIT اکنون در حال کار با همکاران خود برای تجزیه و تحلیل یک داروی سرطانی هستند که آنها گمان می‌کنند ممکن است تحت تأثیر چرخه‌های شبانه‌روزی قرار گرفته باشد، و امیدوارند بررسی کنند که آیا این ممکن است در مورد داروهای مورد استفاده برای مدیریت درد نیز صادق باشد.

حساسیت به عفونت ها

بسیاری از ژن‌های کبدی که رفتار شبانه‌روزی از خود نشان می‌دهند در پاسخ‌های ایمنی مانند التهاب نقش دارند، بنابراین محققان از خود می‌پرسیدند که آیا این تنوع ممکن است بر حساسیت به عفونت تأثیر بگذارد. برای پاسخ به این سوال، آنها کبد مهندسی شده را در معرض دید قرار دادند پلاسمودیوم فالسیپارومانگلی که باعث ایجاد مالاریا در زمان های مختلف چرخه شبانه روزی می شود.

این مطالعات نشان می دهد که کبد پس از قرار گرفتن در معرض در زمان های مختلف روز بیشتر احتمال دارد که مبتلا شود. این به دلیل تغییرات در بیان ژن هایی به نام ژن های تحریک شده با اینترفرون است که به سرکوب عفونت ها کمک می کند.

بهاتیا می‌گوید: سیگنال‌های التهابی در زمان‌های خاصی از روز بسیار قوی‌تر از زمان‌های دیگر هستند. این بدان معناست که ویروسی مانند هپاتیت یا انگلی مانند آن که باعث مالاریا می‌شود، بهتر است در زمان‌های خاصی از روز در کبد باقی بماند.»

محققان بر این باورند که این تنوع چرخه‌ای ممکن است رخ دهد زیرا کبد پس از صرف غذا پاسخ خود را به عوامل بیماری‌زا کاهش می‌دهد، زمانی که معمولاً در معرض هجوم میکروارگانیسم‌هایی قرار می‌گیرد که می‌توانند باعث التهاب شوند، حتی اگر واقعا مضر نباشند.

آزمایشگاه باتیا اکنون از این چرخه‌ها برای مطالعه عفونت‌هایی استفاده می‌کند که معمولاً تشخیص آن در کبد مهندسی شده دشوار است، از جمله عفونت‌های مالاریا ناشی از انگل‌هایی غیر از پلاسمودیوم فالسیپاروم.

مارس می‌گوید: «این برای این زمینه بسیار مهم است زیرا فقط با تنظیم سیستم و انتخاب زمان مناسب برای آلوده کردن، می‌توانیم میزان آلودگی فرهنگ خود را تا 25 درصد افزایش دهیم و امکان غربالگری دارویی را فراهم کنیم که در غیر این صورت غیرعملی بود.»

این تحقیق توسط برنامه MIT-France Initiatives Science and Technology International MIT، کمک مالی موسسه Koch (عمده) از موسسه ملی سرطان ایالات متحده، موسسه ملی بهداشت و تحقیقات پزشکی فرانسه و آژانس تحقیقات ملی فرانسه تامین شده است.